厄达替尼（Erdafitinib）：FGFR3变异尿路上皮癌的靶向治疗新希望

　　在尿路上皮癌的治疗征程中，新药物与研究不断涌现，为患者点亮了更多生存的曙光。其中，厄达替尼(Erdafitinib)作为一款靶向FGFR3变异的创新药物，凭借其独特的作用机制和显著的治疗效果，成为众多患者关注的焦点。今天，一帮医就来全面剖析厄达替尼的获批历程、与尿路上皮癌的关联、作用机制、疗效表现、安全性要点以及使用注意事项。

　　一、厄达替尼的获批之路

　　2019年4月12日，美国FDA加速批准强生公司旗下杨森公司的口服小分子泛FGFR抑制剂厄达替尼(商品名Balversa)上市。这款药物专门用于治疗携带FGFR2/3突变或融合，且在铂类化疗期间或化疗后(含新辅助化疗或辅助化疗一年内)出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。

　　到了2024年，基于3期THOR研究中观察到的临床和总体生存获益，厄达替尼获得美国食品和药物管理局(FDA)的全面批准，进一步巩固了其在尿路上皮癌治疗领域的地位。

　　2025年1月13日，强生公司宣布，旗下创新治疗药物博珂(厄达替尼片)正式获得国家药品监督管理局批准，用于治疗携带易感型FGFR3基因变异，且既往接受至少一线含抗PD-1或抗PD-L1期间或之后出现疾病进展的手术不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)成人患者，为国内患者带来了新的治疗选择。

　　二、FGFR3基因与尿路上皮癌的紧密联系

　　FGFR(成纤维细胞生长因子受体)属于受体酪氨酸激酶家族，在多种肿瘤中可能因基因改变而被激活，进而促进肿瘤细胞的生长和存活。约有20%的转移性尿路上皮癌患者携带FGFR基因变异，其中FGFR3基因变异较为常见。

　　在不同分期的尿路上皮癌患者中，FGFR3变异的发生率存在差异。例如，非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者中约39%存在FGFR3变异;肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者中这一比例为14%;局限性上尿路肿瘤患者中为43%;远处转移患者中为26%。

　　常见的FGFR3变异类型包括FGFR3 S249C、R248C等突变。其中，FGFR3 S249C是在所有临床状态的肿瘤中最常见的FGFR3变异，而R248C突变在上尿路肿瘤中比在膀胱肿瘤中更常见。

　　三、厄达替尼的作用机制揭秘

　　厄达替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其靶点广泛涵盖FGFR1 - 4、RET、CSF1R、PDGFRA/B、FLT4、KIT和VEGFR2等。它对FGFR信号通路的持续抑制，是发挥抗癌作用的关键所在。

　　当FGFR3基因发生变异时，会异常激活下游的信号传导，促使肿瘤细胞不断增殖、存活以及转移。厄达替尼能够精准地与FGFR3等受体结合，阻断这些异常的信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗尿路上皮癌的目的。这种针对特定基因突变的靶向治疗，相较于传统的化疗等手段，更具精准性，能更有效地作用于肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的损伤。

　　四、厄达替尼的疗效表现：数据说话

　　(一)临床试验数据亮眼

　　BLC2001研究：这是一项多中心、开放标签、单臂二期临床试验。研究纳入了87例携带FGFR2/3突变或融合，在铂类化疗期间或化疗后(含新辅助化疗或辅助化疗一年内)出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。结果显示，完全缓解率为2.3%，部分缓解率为29.9%，总有效率达32.2%，中位有效持续时间为5.4个月。其中，对于FGFR3突变(n = 64)的患者，总有效率为40.6%;对于FGFR3融合(n = 18)的患者，总有效率为11.1%;对于FGFR2融合(n = 6)的患者，总有效率为0%。

　　THOR(BLC3001)研究：这是一项随机、对照、开放标签的多中心3期研究，旨在评估厄达替尼作为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的二线治疗效果。研究结果显示，与化疗相比，接受厄达替尼治疗的患者在总生存期(OS)方面有统计学上显著改善。厄达替尼显著延长了OS，中位OS为12.1个月，而化疗组中位OS为7.8个月，接受厄达替尼治疗的患者相比化疗组，死亡风险降低了36%。在中位无进展生存期(PFS)方面，厄达替尼治疗组为5.6个月，化疗组为2.7个月。客观缓解率(ORR)也有所改善，厄达替尼治疗组为35.3%，对比化疗组8.5%。

　　(二)真实世界研究情况

　　有真实世界研究评估了厄达替尼用于FGFR3变异肿瘤患者的情况，发现该疗法具有中等的临床活性。在一项研究中，厄达替尼的缓解率为40%，但中位无进展生存期和总生存期分别仅为2.8个月和6.6个月(n = 32)。不过，该研究也指出剂量减少(38%，12/32)和中断(50%，16/32)较常见。

　　总体而言，从临床试验及部分真实世界研究数据来看，厄达替尼对于FGFR3变异的尿路上皮癌患者具有确切的疗效，能够延长患者的生存期，提高缓解率，为患者带来生存获益。

　　五、厄达替尼的安全性要点：风险与应对

　　(一)常见不良反应

　　厄达替尼在使用过程中，会伴随一些不良反应。常见(≥20%)的不良反应包括：

　　高磷酸血症：这是较为突出的不良反应之一，是由于厄达替尼对FGFR信号通路的持续抑制导致。在治疗过程中，32%的患者需要使用降磷药物来控制血磷水平。

　　消化系统反应：如腹泻、口腔黏膜炎、口干、食欲减退、便秘等。口腔黏膜炎会影响患者的进食和生活质量，而腹泻、便秘等可能导致患者营养吸收不良、水电解质失衡等问题。

　　皮肤相关反应：皮肤干燥、掌跖红肿综合征(PPES)、脱发、指甲剥离等。PPES表现为手掌和足底出现红肿、疼痛、感觉迟钝等症状，会影响患者的日常活动，如行走、持物等。脱发虽然不影响患者的生命健康，但可能对患者的心理造成一定压力。

　　其他：贫血、味觉倒错、丙氨酸氨基转移酶升高、体重降低等。贫血可能导致患者出现乏力、头晕等症状，影响生活质量，而肝功能指标丙氨酸氨基转移酶升高，需要密切监测肝功能变化。

　　(二)严重不良反应及处理

　　眼部问题：厄达替尼可导致中心性浆液性视网膜病变或视网膜色素上皮脱离，临床症状表现为视力模糊、视觉漂浮物或视疲劳，发生比例25%(3级3%)，中位发生时间50天，13%患者缓解，至临床截止仍有13%的患者患有该疾病。因眼部疾病导致13%的患者因不良反应永久停用厄达替尼，68%的患者因不良反应暂停厄达替尼。所以在使用厄达替尼治疗期间，需要定期进行眼科检查，一旦出现眼部不适症状，应及时告知医生，以便采取相应措施，如调整药物剂量或停药等。

　　其他严重不良反应：41%的患者发生严重不良反应，1例患者死于急性心肌梗塞。13%的患者因不良反应永久停用厄达替尼，除了眼部疾病外，还有其他原因导致停药或调整剂量。68%的患者因不良反应暂停厄达替尼，最常见的原因是高磷血症(24%)、口腔炎(15%)、眼部疾病(17%)和手足综合症(8%)。53%的患者因不良反应减量厄达替尼，最常见的原因是眼部疾病(23%)、口腔炎(15%)、高磷血症(7%)、手足综合症(7%)、甲沟炎(7%)和指甲失养症(6%)。

　　尽管厄达替尼存在一定的不良反应，但总体而言，在医生的密切监测和合理处理下，大部分患者能够耐受治疗，且药物带来的生存获益超过了不良反应的风险。

　　六、使用厄达替尼的注意事项：细节决定成败

　　(一)剂量调整

　　起始剂量为8mg每日一次，空腹或随餐口服。在第14天和第21天之间血磷水平低于5.5mg/dL目标值的患者，剂量增加至9mg每日一次，直至疾病进展或无法耐受。患者的性别、年龄、体重、轻到中度肾功能损害和轻度肝功能损害，无需调整厄达替尼的剂量。但如果患者出现严重不良反应，如严重的眼部疾病、难以控制的高磷血症等，医生会根据具体情况调整剂量，甚至暂停或永久停用药物。

　　(二)药物相互作用

　　厄达替尼主要通过肝CYP2C9和CYP3A4酶代谢。如果与中效以上CYP2C9抑制剂合用，将会显著增加血药浓度，比如联用氟康唑(一种中效CYP2C9和CYP3A4抑制剂)时，厄达替尼的Cmax增加21%，AUC增加48%。如果与强效CYP3A4抑制剂合用，将会增加血药浓度，比如联用伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)时，厄达替尼的Cmax增加5%，AUC增加34%。如果与强效CYP2C9或CYP3A4诱导剂合用，比如利福平，将会显著降低血药浓度。所以患者在使用厄达替尼期间，如果需要同时使用其他药物，务必告知医生，医生会评估药物相互作用的风险，必要时调整用药方案。

　　(三)特殊人群

　　动物试验显示，厄达替尼有胚胎 - 胎儿毒性。因此，患者和伴侣应在服药期间和停药一月内，使用有效的避孕措施，避免怀孕。对于孕妇和哺乳期女性，除非明确必要，否则不建议使用厄达替尼，因为其对胎儿和婴儿的安全性尚未明确。

　　厄达替尼作为一款针对FGFR3变异尿路上皮癌的靶向药物，为患者带来了新的治疗希望。在使用过程中，患者应充分了解其获批历程、作用机制、疗效表现、安全性要点以及使用注意事项，在医生的指导下合理用药，以实现最佳的治疗效果。