利特昔替尼：青少年重度斑秃治疗的突破性口服药物

　　在众多皮肤疾病中，斑秃(AA)给患者带来了极大的身心困扰。尤其是青少年群体，斑秃不仅影响外貌，还可能对他们的心理和社会功能产生严重的负面影响。不过，随着医学研究的不断深入，一款名为利特昔替尼的药物为患者带来了新的希望。

　　一、利特昔替尼的诞生与获批

　　利特昔替尼是由辉瑞公司精心研发的口服特异性 JAK3/TEC 激酶抑制剂。2023 年 6 月，它成功获得美国 FDA 的批准，用于治疗成人和 12 岁及以上青少年的重度斑秃。随后，在 2023 年 9 月和 10 月，它又分别获得欧盟和中国国家药品监督管理局的批准并顺利上市。值得一提的是，利特昔替尼是全球首款专门治疗青少年严重斑秃的药物，其上市剂型为胶囊剂，每粒规格 50mg，每日仅需口服 1 次，且服用时间不受进食影响，大大提高了患者的用药便利性。

　　二、药效学：精准作用，抑制免疫攻击

　　斑秃是一种 T 细胞介导的毛囊自身免疫性疾病。研究发现，常见 γ 链细胞因子和 γ 干扰素通过 JAK/STAT 通路诱导的一系列生物反应与斑秃的发病机制密切相关。利特昔替尼能够选择性双重抑制 JAK3 和 TEC 激酶家族，有效阻断多种细胞因子的信号转导，从而抑制 T 细胞的活性。

　　具体而言，利特昔替尼通过与 JAK3 催化结构域中独特的半胱氨酸残基(CYS)909 共价结合，抑制由 JAK3 依赖性受体介导的细胞因子 STAT 磷酸化。体外实验表明，利特昔替尼对 JAK3 的半最大抑制浓度(IC50)为 33.1nmol·L - 1，而对 JAK1、JAK2 和 TYK2 的亲和力较低(IC50 > 10000nmol·L - 1)。在斑秃小鼠实验中，经 30mg·kg - 1 利特昔替尼全身治疗 12 周后，小鼠毛发再生旺盛，斑秃相关 CD8 + T 细胞浸润和炎症标志物显著减少。

　　此外，利特昔替尼还能抑制 TEC 激酶家族，对静息淋巴细胞激酶(RLK)、白细胞介素 - 2 诱导性 T 细胞激酶(ITK)、TEC 酪氨酸激酶、Bruton's 酪氨酸激酶(BTK)和 X 染色体骨髓酪氨酸激酶(BMX)均有抑制作用。通过抑制 TEC 激酶家族成员，利特昔替尼可抑制 B 细胞受体(BCR)和 T 细胞受体(TCR)的信号传导，降低自然杀伤细胞(NK)和 CD8 + T 细胞的细胞溶解活性及 γ 干扰素的分泌。在斑秃患者中，利特昔替尼与早期淋巴细胞绝对数(ALC)、CD3 + 、CD4 + 和 CD8 + T 细胞及 NK 细胞的剂量依赖性减少有关，但对 CD19 + B 细胞无影响。

　　三、药动学：稳定吸收，代谢多样

　　利特昔替尼口服绝对生物利用度约为 64%，血浆蛋白结合率为 14%。口服后 1 小时内即可达到峰浓度，在 200mg 用药剂量下，药时曲线下面积(AUC)和峰浓度呈近似剂量依赖性增加，约 4 天可达稳态浓度。而且，高脂肪饮食对服用利特昔替尼无影响。

　　利特昔替尼通过多种途径代谢，主要涉及谷胱甘肽硫转移酶(GST)，特别是 GST A1/3、M1/3/5、P1、S1、T2、Z1 和微粒体 GST1/2/3;细胞色素 P450(CYP)酶，特别是 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9 和 CYP3A。给予单剂放射性标记利特昔替尼后，在尿液、粪便中探测到的放射性成分回收率分别为 66%、20%，原形药物约 4%。利特昔替尼平均终末半衰期为 1.3 - 2.3 小时，药动学不受年龄、性别、体质量、种族或 GST 基因型的影响。不过，轻或中度肝肾损害患者不受影响，但不推荐用于严重肝肾损害患者。

　　四、药物相互作用：谨慎联用，确保安全

　　体外试验显示，利特昔替尼对 CYP2D6、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9 和 UGT2B7、GSTs、磺基转移酶、P - 糖蛋白及胆汁盐输出泵无抑制作用。

　　但利特昔替尼为 CYP1A2 和 CYP3A 抑制剂，不推荐与强效 CYP3A 诱导剂(如利福平)联合用药，因为这可能减少利特昔替尼暴露量，从而降低治疗效果。同时，不建议利特昔替尼与其他 JAK 抑制剂及强效免疫抑制剂联合使用，上述药物联用可能共同影响免疫系统，导致免疫过度抑制，并且尚未有充分证据支持其联合使用益处及安全性。

　　五、临床疗效：显著有效，持续改善

　　目前全球已有近 50 项针对利特昔替尼的临床研究开展，以评估其治疗斑秃、非节段型白癜风、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎等的安全性和疗效。

　　利特昔替尼获批上市是基于一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅱb/Ⅲ期 ALLEGRO 研究(NCT03732807)。该试验共入组了 718 例 12 岁及以上的斑秃患者，脱发率≥50%(即脱发严重程度评分工具 SALT 评分≥50，评分越高，脱发越严重，100 分代表毛发完全脱落，0 分代表毛发完全生长)，且脱发已持续 6 个月至 10 年。患者平均年龄为 33.7 岁，12 至 18 岁以下患者共有 105 例(占 15%)。将患者随机分组后，各组每日予药物 1 次，包括 24 周治疗周和 24 周延长期。在第 24 周，利特昔替尼各剂量治疗组与安慰剂组比较差异均有统计学意义(P < 0.05)，达到了主要疗效终点。到第 48 周(即 24 周延长期结束)，利特昔替尼对头皮脱发≥50%的斑秃患者具有持续疗效。

　　一项开放标签、多中心、长期研究Ⅲ期 ALLEGRO - LT 试验(NCT04006457)进一步评估了利特昔替尼对 12 岁及以上斑秃患者的安全性和有效性。该试验纳入既往患者和未接受过治疗的新患者。在第 24 个月，未接受过治疗的新患者中，SALT 评分≤20 和≤10 的患者占比以及眉毛评估(EBA)和睫毛评估(ELA)比基线或正常评分改善≥2 级的患者占比均较为可观。

　　综合分析 ALLEGRO 试验和 ALLEGRO - LT 试验显示，治疗 12 至 24 个月期间，利特昔替尼 50mg(含或不含 200mg 负荷剂量)在 24 个月内具有持久的临床疗效。

　　此外，利特昔替尼在治疗其他免疫性疾病方面也显示出良好疗效和可接受的安全性，并已用于评估治疗白癜风、克罗恩病和溃疡性结肠炎。在Ⅱ期试验中，利特昔替尼对活动性非节段性白癜风和重度克罗恩病患者均表现出显著疗效和较好的耐受性。

　　六、安全性：耐受良好，风险可控

　　综合分析 4 项临床研究的安全性数据，结果显示利特昔替尼在斑秃患者中的耐受性良好，大多数不良事件严重程度较轻，具有自限性，不需要中断或永久停止治疗。

　　利特昔替尼治疗组常见(占比≥1%且高于安慰剂组)的不良反应为头痛、腹泻、痤疮、皮疹、荨麻疹、毛囊炎、发热、特应性皮炎、眩晕、血液肌酸激酶增加、带状疱疹、红细胞计数下降和口炎。ALLEGRO - LT 试验中期结果显示，治疗组严重 AEs 的发生率为 4.0%。综合安全性分析也显示，长期服用利特昔替尼对斑秃青少年患者的耐受性良好，未发现新的安全性信号。不过，哺乳期用药不建议母乳喂养，且在平均最大暴露量(50mg，qd)12 倍剂量条件下，利特昔替尼对斑秃患者 QTc 间期无影响。

　　七、与其他 JAK 抑制剂的对比：优势凸显，选择更优

　　目前已上市的第 1 代 JAK 抑制剂包括芦可替尼、托法替尼、巴瑞替尼等，它们同时作用于 2 个及以上 JAK 激酶靶点，阻断多条相关信号通路，但缺乏选择性，不良反应也更为严重，可能会增加严重感染、恶性肿瘤和血栓风险。第 2 代 JAK 抑制剂菲达替尼、乌帕替尼等可选择性地抑制 JAK 家族成员，针对性提高，能够进一步降低风险，但其安全性仍需要更多的临床证据证明。

　　截至 2023 年 10 月，全球共 2 款 JAK 抑制剂获批斑秃适应证，分别为巴瑞替尼及利特昔替尼。巴瑞替尼为第 1 代 JAK 抑制剂，相对于 JAK3，其对 JAK1、JAK2 和 TYK2 的抑制能力更强。利特昔替尼为第 2 代选择性 JAK3/TEC 抑制剂。

　　不同于其他 JAK 蛋白激酶广泛存在于各机体组织和细胞，JAK3 主要在免疫系统中发挥特定作用。利特昔替尼靶向抑制 JAK3，可有效治疗斑秃等自身免疫性疾病，同时避免抑制 JAK1，降低相关风险，减少血液系统不良反应。此外，利特昔替尼通过抑制 TEC 激酶家族间接影响 γ 干扰素的产生，可能对斑秃治疗带来更多获益。

　　近期多项网状荟萃分析比较了巴瑞替尼和利特昔替尼对成人斑秃的疗效及安全性。结果显示，在不同分析中，两者的疗效和安全性排名有所差异，但 50mg 利特昔替尼和 4mg 巴瑞替尼疗效相当，利特昔替尼不良反应相对更少，可能是一种基于平衡安全性和有效性的选择。不过，目前的分析仅限于 12 - 36 周时间范围内观察到的结果，考虑到斑秃复发的可能性很高，以及评估治疗的长期安全性的重要性，需要进一步的试验和延长随访期，以更深入地探究 JAK 抑制剂的长期疗效和安全性。

　　利特昔替尼作为首款上市的口服选择性 JAK3/TEC 抑制剂，在斑秃患者中显示出积极的疗效及良好安全性。尤其是对于青少年重度斑秃患者，利特昔替尼是目前唯一一种 FDA 批准的治疗药物，为治疗选择有限的斑秃患者提供了一种新的治疗方案。虽然已有临床研究显示其诸多优势，但利特昔替尼与巴瑞替尼类似，在批准处方信息中均有加框警告，提示了使用 JAK 抑制剂的相关严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要心血管 AEs 和血栓形成的风险增加。因此，还需要更多的临床研究确定利特昔替尼长期用药的安全性和停药再治疗疗效，让患者能够更加安全、有效地使用这一药物，重拾健康与自信。