阿培利司：PI3Kα抑制剂——精准突破，改写HR+/HER2-乳腺癌治疗格局

在激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的乳腺癌病例中，PIK3CA基因突变较为常见，占比约40%，且长期以来被认定为导致内分泌治疗产生耐药性的关键驱动因素。这种基因突变会致使PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活，进而推动肿瘤细胞的存活与转移。

阿培利司(Alpelisib)作为首个高选择性的PI3Kα抑制剂，凭借精准阻断该信号通路的能力，于2019年获得批准，可联合氟维司群用于治疗PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者，成为首个针对这一特定分子亚型的靶向治疗药物。其临床应用的成功，不仅填补了精准治疗领域的空白，更为克服内分泌耐药问题开辟了新的途径。

作用机制：揭开PI3Kα“信号放大器”的神秘面纱

PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)可分为I - IV型，其中I型PI3K(特别是PI3Kα亚型)在肿瘤的发生发展过程中起着核心作用。阿培利司的研发，是建立在对PI3Kα结构与功能深入解析的基础之上的，具体体现在以下几个方面：

变构抑制策略

阿培利司能够选择性地与PI3Kα的ATP结合口袋相结合，抑制其催化亚基p110α的活性。这一作用可阻断二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)向三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)的转化过程，进而下调AKT/mTOR信号通路的活性。

克服突变耐药

对于PIK3CA的热点突变(如H1047R、E542K、E545K)，阿培利司展现出强大的抑制活性。与对野生型PIK3CA的抑制效果相比，其对热点突变的抑制活性提升了10倍(半数抑制浓度IC50 = 0.15 nM，而野生型为1.4 nM)。

协同内分泌治疗

在肿瘤细胞中，雌激素受体(ER)信号与PI3K通路之间存在着交叉对话。阿培利司能够逆转这种交叉对话现象，恢复氟维司群对ER的抑制作用，从而增强联合治疗的效果。