芦曲泊帕——一种新型口服小分子血小板生成素受体激动剂

　　血小板减少症(thrombocytopenia)是慢性肝病(chronic liver disease，CLD)患者最为常见的血液学并发症。在未伴有肝硬化的 CLD 患者中，其发生率约为 6%;而在肝硬化患者群体里，发生率则高达约 78%。在临床治疗中，当 CLD 血小板减少症患者需要接受侵入性手术时，将血小板计数(platelets，PLT)维持在 50×10⁹·L⁻¹这一参考阈值之上，能够有效降低出血风险。对于 PLT<50×10⁹·L⁻¹的患者，可选用血小板生成素(thrombopoietin，TPO)受体激动剂进行治疗。

       目前，已获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市的、用于治疗 CLD 相关血小板减少症的小分子 TPO 受体激动剂有艾曲泊帕(eltrombopag)、阿伐曲泊帕(avatrombopag)以及芦曲泊帕(lusutrombopag)。2023 年 6 月，芦曲泊帕经国家药品监督管理局批准，正式在国内上市。

　　作用机制

　　芦曲泊帕作为一种新型口服且具有生物利用度的小分子 TPO 受体激动剂，能够与人巨核细胞上表达的 TPO 受体的跨膜结构域以及造血干细胞发生相互作用。它通过两条信号转导途径发挥药效，一条是与内源性 TPO 相似的酪氨酸蛋白激酶(Janus kinase，JAK)信号转导及转录激活通路，另一条是促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路。借助这两条途径，芦曲泊帕可诱导巨核细胞祖细胞增殖与分化，并促进巨核细胞成熟，进而增加血小板的生成量。值得注意的是，芦曲泊帕与内源性 TPO 的 TPO 受体结合位点存在差异，芦曲泊帕结合于 TPO 受体的跨膜区，而内源性 TPO 结合于胞外区，二者不存在竞争关系。

　　药物相互作用

　　芦曲泊帕是 P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)的底物，但并非有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptide，OATP)1B1、OATP1B3 以及有机阳离子转运蛋白(organic cation transporter，OCT)1 的底物。在药物相互作用的临床研究中发现，当芦曲泊帕与同时抑制 P-gp 和 BCRP 的药物环孢菌素一同服用时，芦曲泊帕的 Cmax 和 AUCinf 值相较于单独服用时增加了约 20%。因此，不能排除芦曲泊帕与 P-gp 或 BCRP 抑制剂存在潜在相互作用的可能性，不过无需对芦曲泊帕成人 3 mg 的临床推荐剂量进行调整。当芦曲泊帕与含有多价阳离子的抗酸剂(如碳酸钙)或咪达唑仑(CYP3A 底物)联合服用时，未观察到具有临床意义的药代动力学显著变化。

　　体外研究表明，CYP4A(包括 CYP4A11 酶)的诱导剂和抑制剂对芦曲泊帕的药代动力学没有影响。芦曲泊帕对 CYP 酶(CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4/5)的抑制潜力较小，对转运蛋白 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、有机阴离子转运蛋白(organic anion transporter，OAT)1、OAT3、多药和毒素挤压蛋白(multidrug and toxin extrusion，MATE)1、MATE2-k 以及胆盐泵出蛋白(bile salt export pump，BSEP)的抑制潜力也较小，不会影响与这些酶或转运蛋白底物联合用药时的药代动力学。此外，芦曲泊帕不能诱导 CYP 酶(CYP1A2、2C9、3A4)或尿苷 5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase，UGT)(UGT1A1、1A6、2B7)。

　　用法用量

　　慢性肝病患者的血小板减少

　　成人 - 常规剂量

　　采用口服给药方式，每次剂量为 3 mg，每日 1 次，连续服用 7 日。建议在手术前 8 - 14 日开始服药，并在末次服药后的 2 - 8 日安排手术。若在服药期间患者漏服一次芦曲泊帕，应于当天尽快补服，并在次日继续按照原计划服药。

　　副作用及注意事项

　　芦曲泊帕常见的副作用主要包括头痛、恶心、皮疹等，绝大多数症状表现为轻度或中度，通常无需进行特殊处理。不过，个别患者可能会出现门静脉血栓形成等严重不良反应。一旦出现这些症状，患者应立即就医。在用药期间，患者需定期监测血小板计数，以此确保治疗的有效性与安全性。

　　特殊人群用药

　　儿童

　　目前，芦曲泊帕在儿童群体中使用的安全性和有效性尚不明确。

　　老年人

　　对于 65 岁及以上的老年人，芦曲泊帕的应答情况是否与较年轻人群存在差异，目前尚不明确。

　　哺乳期妇女

　　建议哺乳期妇女在用药期间以及停药后至少 28 日内停止哺乳。

　　妊娠期妇女

　　目前尚无关于芦曲泊帕在妊娠期妇女中的研究数据，因此不推荐在该群体中使用此药。