泽尼达妥单抗三联方案破局!HR+/HER2 + 转移性乳腺癌去化疗时代来临

在肿瘤治疗领域，如何为患者提供更有效、低毒的治疗方案一直是科研与临床探索的核心。5 月 5 日，国际权威期刊The Lancet Oncology在线发布的一项 IIa 期试验结果，为 HR+/HER2 + 转移性乳腺癌患者带来全新希望 —— 泽尼达妥单抗联合哌柏西利和氟维司群的三联无化疗方案，展现出卓越的安全性与抗肿瘤活性，有望成为该类患者治疗的新标杆。

HR+/HER2 + 乳腺癌后线治疗：从困境到曙光

内分泌治疗是 HR + 乳腺癌患者的主要全身治疗手段，他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、氟维司群等药物长期占据重要地位。随着细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6(CDK4/6)抑制剂的出现，内分泌联合 CDK4/6 抑制剂治疗模式，彻底改写了 HR + 复发转移乳腺癌的临床实践，成为此类患者的一线之选。

HR+/HER2 + 乳腺癌约占 HR 阳性乳腺癌的 15% - 20%，这类患者的 HR 和 HER2 双阳性表达特性，使其既能从内分泌治疗获益，也能从抗 HER2 靶向治疗中得到改善，治疗策略通常以抗 HER2 靶向治疗为主线。临床前研究进一步揭示，在 HR+/HER2 + 转移性乳腺癌中，HR 和 HER2 都可能成为耐药的关键因素，而 CDK4/6 抑制剂能抑制雌激素受体信号通路，与内分泌治疗协同作用，延缓甚至逆转耐药。基于此，“抗 HER2 靶向治疗 + CDK4/6 抑制剂 + 内分泌治疗” 的三联方案逐渐成为临床研究热点，此前多项研究已初显成效。如 II 期 Monarch HER 试验显示，曲妥珠单抗 + 氟维司群 + 阿贝西利联合方案，较化疗联合曲妥珠单抗显著提升患者客观缓解率，延长无进展生存期;LORDSHIPS 试验中，达尔西利联合吡咯替尼、来曲唑治疗，中位无进展生存期达 11.3 个月，且安全性良好 。这些成果都为三联方案的探索奠定了坚实基础。

泽尼达妥单抗三联方案：登上国际舞台的新星

泽尼达妥单抗作为一款双重 HER2 靶向双特异性抗体，凭借独特的作用机制备受关注。它同时靶向 HER2 ECD4(曲妥珠单抗结合位点)和 HER2 ECD2(帕妥珠单抗结合位点)，2024 年已获 FDA 加速批准，用于既往接受过治疗、不可切除或转移性 HER2 阳性胆道癌成人患者单药治疗，在其他晚期 HER2 表达实体瘤治疗中，也展现出良好的抗肿瘤活性与可控安全性。此次泽尼达妥单抗联合哌柏西利和氟维司群治疗 HR+/HER2 + 转移性乳腺癌的 IIa 期研究成果登上The Lancet Oncology，更是引发学界广泛关注。

这项多中心、单臂、两部分的 IIa 期临床试验，在西班牙、加拿大和美国的 13 个研究中心开展，纳入年龄≥18 岁、ECOG PS 评分 0 - 1、既往 HER2 靶向治疗期间或之后疾病进展的 HR+/HER2 + 不可切除或转移性乳腺癌患者。第 1 部分患者接受泽尼达妥单抗(20mg/kg，Q2W，第 1 天和第 15 天)、哌柏西利(125mg，QD，第 1 - 21 天)和氟维司群(500mg，Q4W，第 1 周期的第 1 天和第 15 天各 1 次)治疗，主要终点是评估三联方案安全性及确定第 2 部分推荐剂量;第 2 部分主要关注 6 个月无进展生存率和安全性 。

研究数据亮眼：疗效与安全的双重保障

研究最终纳入 51 例符合条件的患者，其中女性 49 例(96%)，男性 2 例(4%)，中位年龄 54.0 岁，第 1 部分 8 例，第 2 部分 43 例，三联方案中位治疗持续时间 7.4 个月，12 例(24%)患者既往接受过德曲妥珠单抗治疗。

安全性方面，所有患者均出现治疗相关不良事件，最常见的是腹泻(80%，多为 1 - 2 级);3 - 4 级不良事件发生率为 67%，中性粒细胞减少症最为常见(51%)，仅 1 例患者出现严重 3 级转氨酶升高，未发生治疗相关死亡。

疗效数据更是令人振奋，总人群中 6 个月无进展生存率达 66.7%(95% CI：52.1 - 79.2)，中位无进展生存期 11.7 个月(95% CI：8.4 - 14.9)，客观缓解率 34.8%(95% CI：21.4 - 50.2)，其中 3 例(7%)完全缓解，13 例(28%)部分缓解，疾病控制率高达 91.3%(95% CI：79.2 - 97.6)，中位缓解持续时间 14.8 个月(95% CI：11.6 - 24.7) 。

图 1. PFS 数据

与同类三联方案相比，该方案在中位无进展生存期上表现更优，高于 Monarch HER 研究的 8.3 个月和 SOLTI - 1303 PATRICIA 研究的 5.1 个月，这或许得益于泽尼达妥单抗更强的抗 HER2 能力。

对于既往接受过 ADC 药物德曲妥珠单抗治疗的患者，事后分析显示，其客观缓解率为 20.0%，疾病控制率 70.0%，中位缓解持续时间达 22.3 个月，为 ADC 耐药患者提供了新的治疗方向 。

血液学毒性方面，中性粒细胞减少症虽常见，但通过剂量调整和停药管理可控，贫血和血小板减少多为轻 - 中度;非血液学毒性中，腹泻多为 1 - 2 级，可通过支持治疗和剂量调整缓解，左心室射血分数显著下降发生率低于曲妥珠单抗历史数据。

这项研究成果充分表明，泽尼达妥单抗联合哌柏西利和氟维司群的无化疗三联方案，安全可控、疗效显著，有望替代传统化疗和内分泌治疗，尤其适用于多线治疗后的 HR+/HER2 + 转移性乳腺癌患者，也为后续深入探索该方案在乳腺癌治疗中的应用开启了新篇章。