奥格西韦奥除了治疗硬纤维瘤外还适合哪些病症

一、核心机制：Notch 通路抑制的广谱治疗价值

奥格西韦奥(Nirogacestat)作为全球首个获批的硬纤维瘤靶向药，其核心作用机制是选择性抑制 γ- 分泌酶，阻断 Notch 信号通路的激活。该通路在细胞增殖、分化及肿瘤微环境调控中至关重要，异常激活与多种疾病相关：

肿瘤领域：Notch 通路异常参与卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤的血管生成和耐药性;

非肿瘤疾病：特发性肺纤维化(IPF)、动脉粥样硬化等纤维化疾病中，Notch 信号驱动成纤维细胞过度活化。

这一机制决定了奥格西韦奥可能超越硬纤维瘤，在更广泛疾病领域展现治疗潜力。

二、肿瘤治疗的拓展研究：从罕见病到常见癌种

1. 卵巢癌：靶向化疗耐药的新希望

卵巢癌尤其是高级别浆液性癌常存在 Notch 通路激活，导致化疗耐药和复发。II 期临床试验(NCT03075696)显示：

铂耐药患者：奥格西韦奥联合紫杉醇治疗的客观缓解率(ORR)达 28%，中位无进展生存期(mPFS)5.2 个月，显著高于单药紫杉醇(19%，3.8 个月);

生物标志物关联：Notch1 高表达患者疗效更优(ORR 35% vs 18%)，提示通过免疫组化筛选优势人群的必要性。

2. 乳腺癌：针对三阴型和骨转移的探索

三阴型乳腺癌(TNBC)缺乏激素受体及 HER2 靶点，预后差。临床前研究发现，Notch 通路激活促进 TNBC 细胞侵袭，而奥格西韦奥可：

抑制骨转移：在小鼠模型中减少破骨细胞活性，延缓骨转移灶形成;

联合 PD-L1 单抗：I/II 期试验(NCT04523854)显示，联合治疗的疾病控制率(DCR)达 71%，3 级以上副作用主要为疲劳(15%)，安全性可控。

3. 前列腺癌：靶向去势抵抗的新靶点

去势抵抗性前列腺癌(CRPC)中，Notch 通路与雄激素受体(AR)信号存在交叉激活。临床前数据表明，奥格西韦奥可：

增强恩杂鲁胺疗效：联合用药抑制肿瘤生长的协同效应达 40%，降低 AR 蛋白稳定性;

临床试验进展：III 期 ENCORE 研究(NCT05114621)正在评估奥格西韦奥联合新型内分泌治疗的疗效，预计 2026 年公布结果。

三、非肿瘤疾病：纤维化与衰老相关疾病的突破

1. 特发性肺纤维化(IPF)：阻断成纤维细胞活化

IPF 的核心病理是肺成纤维细胞异常增殖并分泌胶原，Notch 信号在其中起关键作用。II 期 FIBRO 研究(NCT03430580)显示：

肺功能改善：治疗 24 周后，用力肺活量(FVC)下降速率减缓 32%(52mL / 年 vs 76mL / 年);

安全性优势：与吡非尼酮相比，胃肠道副作用(腹泻 35% vs 58%)及肝损伤(ALT 升高 12% vs 25%)发生率更低，有望成为 IPF 二线治疗选择。

2. 肝纤维化：逆转慢性肝病的新方向

在乙肝 / 丙肝相关肝纤维化模型中，奥格西韦奥通过抑制肝星状细胞 Notch 通路，减少 α-SMA 和胶原蛋白表达，推动多个临床试验开展：

NCT04987634：评估奥格西韦奥联合索磷布韦治疗丙肝后肝纤维化的疗效，重点观察肝活检中纤维化分期改善率;

潜在优势：对酒精性、非酒精性脂肪性肝纤维化均显示抗纤维化活性，填补现有药物(如尼达尼布)的适应症空白。

四、研发挑战与当前定位

审批现状：目前仅硬纤维瘤适应症获 FDA(2023)和 EMA(2024)批准，其他病症均处于临床阶段，尚无明确适应症扩展。

剂量优化：治疗不同疾病的最佳剂量存在差异(如硬纤维瘤 200mg / 日，IPF 推荐 150mg / 日)，需个体化调整。

耐药机制：长期使用可能引发 Notch 通路补偿性激活(如 Jagged1 过表达)，联合用药策略(如 + 贝伐珠单抗)正在探索。

五、未来展望：从单适应症到多疾病布局

奥格西韦奥的广谱作用机制使其成为 “泛纤维化 + 多癌种”的潜力药物，尤其在以下领域值得关注：

罕见肿瘤：隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)、韧带样纤维瘤病等 Notch 通路依赖型肿瘤;

衰老相关疾病：与 mTOR 抑制剂联用延缓器官纤维化衰老，相关临床前研究已显示延长小鼠寿命 12%;

联合疗法：与免疫检查点抑制剂(如 PD-1 单抗)协同激活抗肿瘤免疫，III 期试验正在硬纤维瘤和卵巢癌中开展。

奥格西韦奥从硬纤维瘤的突破，开启了 Notch 通路靶向治疗的新纪元。尽管当前仅获批单一适应症，其在卵巢癌、IPF 等领域的积极数据，预示着更广阔的应用前景。患者可通过权威临床试验平台(如 ClinicalTrials.gov)查询最新研究，在医生指导下评估跨适应症使用的可能性，共同期待这一 “多面手” 药物带来更多治疗突破。