阿比特龙：前列腺癌治疗的重要药物解析

　　在前列腺癌治疗领域，阿比特龙(Abiraterone)备受关注。它还有泽珂、Zytiga等称呼，是一种高效的CYP17抑制剂，在特定类型前列腺癌的治疗中发挥着关键作用。接下来，一帮医将从多个维度深入剖析这一药物。

　　一、药品基本信息

　　中文名称：阿比特龙、泽珂

　　英文名称：Zytiga

　　商品名称：Abiraterone

　　全部名称：阿比特龙、泽珂、Abiraterone、Zytiga

　　二、药理毒性

　　(一)药理作用

　　醋酸阿比特龙进入人体后会转化为阿比特龙，它是一种雄激素生物合成抑制剂，能够抑制17α - 羟化酶/C17,20 - 裂解酶(CYP17)。这种酶在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达，是雄激素生物合成必不可少的。CYP17会催化两个连续反应：首先，通过17α - 羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化为各自的17α - 羟基衍生物;随后，在C17、20裂解酶催化下，分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮，而这两者都是雄激素且是睾酮的前体。不过，阿比特龙的抑制作用也会导致肾上腺盐皮质激素生成增加。

　　雄激素敏感性前列腺癌对降低雄激素水平的治疗方法有应答。像促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或睾丸切除术等雄激素阻断疗法，虽能降低睾丸中雄激素生成，但对肾上腺或肿瘤中的雄激素生成没有影响。在安慰剂对照Ⅲ期临床试验中，醋酸阿比特龙可使患者血清睾酮及其他雄激素水平降低，临床使用时无需监测其对血清睾酮水平的影响。不过，血清前列腺特异性抗原(PSA)水平可能会变化，但尚未证实其与患者个体的临床获益有相关性。

　　(二)毒理研究

　　重复给药毒性：在大鼠13周和26周、猴13周和39周的重复给药毒性试验中，当剂量相当于约人临床暴露量(AUC)的一半时，醋酸阿比特龙会使循环睾酮水平下降。这导致在雄性和雌性生殖系统、肾上腺、肝脏、垂体(仅见于大鼠)和雄性乳腺中出现器官重量下降和一定毒性，生殖器官的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理活性相符。在≥50mg/kg/天(接近于人AUC)剂量给药26周后，大鼠白内障发生率呈剂量依赖性增加;猴39周试验中，在更高剂量(高于人AUC的2倍)下未观察到白内障。4周恢复期后，由醋酸阿比特龙引起的其他毒性得到逆转或部分恢复。

　　遗传毒性：醋酸阿比特龙和阿比特龙的Ames试验、人淋巴细胞细胞遗传学试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

　　生殖毒性：动物试验表明，醋酸阿比特龙可能损伤人类生殖功能和生育力。在雄性大鼠(13和26周)和猴(39周)的重复给药毒性试验中，≥50mg/kg/天(大鼠)和≥250mg/kg/天(猴)剂量下可见生殖系统萎缩、无精/精液减少症以及增生性改变，其效应与阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。大鼠和猴出现这些效应的AUC分别是接近和大约0.6倍于人的临床暴露量。

　　致癌性：大鼠经口给药两年致癌性试验显示，雄性大鼠给予醋酸阿比特龙5、15和50mg/kg/天，雌性大鼠15、50和150mg/kg/天，各剂量均可引起睾丸间质细胞腺瘤和间质细胞癌，认为与阿比特龙的药理活性有关。醋酸阿比特龙在人暴露量的0.8倍时，对雌性小鼠未见致癌性。在Tg.rasH2转基因小鼠6个月致癌性试验中未见致癌性。

　　作用类别：阿比特龙是肝药物代谢酶CYP2D6的抑制剂。因其治疗指数窄，应避免与CYP2D6底物共同给药。若无法使用其他治疗方式，需谨慎对待并考虑降低同时给予的CYP2D6底物剂量。

　　三、药代动力学

　　(一)吸收

　　醋酸阿比特龙口服给予转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者后，达到最高血浆阿比特龙浓度中位时间是2小时。稳态时，阿比特龙会出现积蓄，与单次1000mg剂量醋酸阿比特龙相比，暴露(稳态AUC)较高2倍。在转移CRPC患者中，剂量为1000mg每天时，Cmax稳态值(均数±SD)为226±178ng/mL，AUC为1173±690ng·hr/mL。在剂量范围250mg至1000mg内，未观察到重要偏离剂量正比例。当醋酸阿比特龙与食物同服时，阿比特龙的全身暴露增加。与低脂肪餐(7%脂肪，300卡路里)同服时，阿比特龙Cmax和AUC0 - ∞分别较高接近7倍和5倍;与高脂肪(57%脂肪，825卡路里)餐同服时，分别较高接近17倍和10倍。由于进餐内容和组成的正常变异，ZYTIGA与餐服用可能导致暴露增加和高度变异，所以ZYTIGA给药前至少2小时和给药后至少1小时内不应进食，应用水完整吞服片剂。

　　(二)分布和蛋白结合

　　阿比特龙与人血浆蛋白，如白蛋白和α - 1酸性糖蛋白高度结合(>99%)。表观稳态分布容积(均数±SD)是19,669±13,358L。体外研究显示，在临床相关浓度下，醋酸阿比特龙和阿比特龙不是P - 糖蛋白(P - gp)的底物，而醋酸阿比特龙是P - gp的抑制剂，未曾用其他运载蛋白进行研究。

　　(三)代谢

　　口服给予胶囊14C - 醋酸阿比特龙后，醋酸阿比特龙被水解为阿比特龙(活性代谢物)，转换可能通过酯酶活性(尚未鉴定酯酶)而非CYP介导。阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性)，各占暴露的约43%。CYP3A4和SULT2A1参与形成氮氧化硫酸阿比特龙，SULT2A1参与形成硫酸阿比特龙。

　　(四)排泄

　　在转移CRPC患者中，阿比特龙在血浆中的平均末端半衰期(均数±SD)是12±5小时。14C - 醋酸阿比特龙口服给药后，接近88%放射性剂量在粪中回收，尿中接近5%。粪中主要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙(分别接近给药剂量的55%和22%)。

　　(五)肝受损患者

　　在有基线轻度(n = 8)或中度(n = 8)肝受损(分别为Child - Pugh类别A和B)受试者和8例有正常功能健康对照受试者中检查阿比特龙的药代动力学。轻度和中度基线肝受损受试者空腹情况单次口服1000mg剂量后，对阿比特龙全身暴露分别增加接近1.1倍和3.6倍。轻度肝受损受试者中阿比特龙的平均半衰期延长至接近18小时，中度肝受损受试者中至接近19小时。尚未在有基线严重肝受损(Child - Pugh类别C)患者中研究ZYTIGA。

　　(六)肾受损患者

　　在有终末肾病(ESRD)患者在稳定血液透析方案(N = 8)和在匹配有正常肾功能对照受试者(N = 8)中检查阿比特龙的药代动力学。在试验ESRD队列，透析后1小时空腹条件下给予单次1000mg ZYTIGA剂量，药代动力学分析给药后采集样品直至96小时。有终末肾病透析受试者与有正常肾功能受试者相比，单次口服1000mg剂量对阿比特龙全身暴露没有增加。

　　四、药物相互作用

　　体外研究用人肝微粒体显示，阿比特龙是CYP1A2和CYP2D6的强抑制剂，是CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制剂。在一项体内药物 - 药物相互作用试验中，每天给予右美沙芬30mg与醋酸阿比特龙1000mg(加泼尼松5mg每天2次)时，右美沙芬(CYP2D6底物)的Cmax和AUC分别增加2.8倍和2.9倍，右啡烷(右美沙芬的活性代谢物)的AUC增加接近1.3倍。在一项临床研究中，确定醋酸阿比特龙1000mg每天(加泼尼松5mg每天2次)对单次100mg剂量CYP1A2底物茶碱的影响，未观察到茶碱全身暴露增加。阿比特龙在体外是CYP3A4的底物，尚未在体内评价强CYP3A4抑制剂或诱导剂对阿比特龙药代动力学的影响，应避免使用CYP3A4的强抑制剂和诱导剂或谨慎使用。

　　五、QT延长

　　在一项多中心、开放、单 - 组试验中，33例转移CRPC患者在进餐前至少1小时或后2小时接受口服ZYTIGA剂量1000mg每天1次与泼尼松5mg口服每天2次联用。评估至疗程2第2天显示QTc间期从基线无大变化(即，>20ms)，但由于研究设计限制，不能排除醋酸阿比特龙导致QTc间期小增加(即，<10ms)的可能性。

　　六、作用机制

　　阿比特龙(ZYTIGA)是雄激素生物合成抑制剂，可抑制17α - 羟化酶/C17,20 - 裂解酶(CYP17)。该酶在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达，是雄激素生物合成所必需的。CYP17催化两个顺序反应：一是通过17α - 羟化酶活性使孕烯醇酮和孕酮转化为其17α - 羟基衍生物;二是通过C17，20裂解酶活性随后分别形成脱氢表雄(甾)酮(DHEA)和雄烯二酮，而DHEA和雄烯二酮是雄激素且是睾丸酮的前体。对CYP17的抑制作用也可导致肾上腺盐皮质激素生成增加。雄激素敏感前列腺癌对降低雄激素的治疗有效，ZYTIGA可减低血清睾酮和其他雄激素水平。

　　七、审批和使用历程

　　2011年4月，FDA批准强生公司的阿比特龙与强的松联合用于前期使用多西他赛化疗的mCRPC患者。

　　2011年7月，阿比特龙在加拿大获批用于治疗前期接受紫杉醇治疗的转移性晚期前列腺癌患者。

　　2011年9月，阿比特龙在英国推出用于治疗前期使用紫杉醇化疗的mCRPC患者。

　　2011年10月，强生在德国、葡萄牙、丹麦推出阿比特龙，11月在挪威推出。

　　2012年4月，在瑞士获批。

　　2012年12月，阿比特龙在美国再次获批用于治疗雄激素治疗失败后首次接受化疗的mCRPC患者。

　　2013年1月，欧盟批准该适应症。

　　2013年5月，加拿大批准其用于联合泼尼松治疗轻中度雄激素治疗失败后的mCRPC患者。

　　2014年9月，阿比特龙在日本推出，用于治疗前列腺癌。

　　2015年4月，中国批准用于治疗mCRPC。

　　阿比特龙在治疗前列腺癌方面具有重要意义，但患者在使用过程中需密切关注身体各项功能的变化，警惕不良反应，并在医生的指导下合理用药。