劳拉替尼：强效精准且能 “入脑” 的新一代 ALK/ROS1 靶向药

劳拉替尼(Lorlatinib，中文名非官方音译)是第三代 ALK/ROS1 抑制剂，凭借强效、高选择性及强脑渗透能力，对经治后进展的 ALK 或 ROS1 阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者展现出显著疗效潜力。

小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是一类疗效确切、应用成熟的靶向药物。在肺癌尤其是非小细胞肺癌的靶向治疗中，若患者存在 EGFR 突变或 ALK 重排，选用 EGFR-TKI 或 ALK-TKI 类药物可获得良好效果。

ALK 和 ROS1 重排是肺癌特有的分子分型，第一代 ALK/ROS1 抑制剂克唑替尼是符合条件患者的一线用药。但多数患者用药一段时间后会出现耐药，且对发生中枢神经转移的患者疗效有限。

色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼作为第二代 ALK/ROS1 药物，虽对 40%～50% 的克唑替尼耐药患者有效，却对 ALK G1202R 点突变疗效不佳，因此业界一直期待新的治疗选择。

劳拉替尼的强势崛起

劳拉替尼作为第三代 ALK/ROS1 抑制剂，具备强效、高选择性和强大脑渗透能力，对经治后进展的 ALK 或 ROS1 阳性 NSCLC 患者疗效较好，低剂量即可作用于 ALK G1202R 和 ROS1 G2032A 等点突变患者 。

2017 年 4 月，美国 FDA 授予劳拉替尼 “突破性药物资格”，用于既往接受过一种或多种 ALK 抑制剂治疗但病情进展的 ALK 阳性 NSCLC 患者。2018 年 2 月 12 日，美国 FDA 受理其新药申请并纳入优先评审通道，欧盟和日本也同步受理了该药的新药申请 。

这些申请基于此前的研究数据：生物化学和细胞实验显示，劳拉替尼疗效优于前代 ALK 抑制剂 [5];Ⅰ 期临床试验招募 54 名患者，结果表明，对于 ALK 或 ROS1 阳性、多有中枢神经系统转移且经至少 2 种 TKI 治疗失败的晚期 NSCLC 患者，劳拉替尼在全身和颅内均有疗效，提示其可能是现有靶向治疗耐药后 ALK 阳性 NSCLC 患者的有效选择。

劳拉替尼冲击一线治疗

2017 年 10 月，劳拉替尼 Ⅱ 期研究完整数据公布。该试验纳入 275 名 NSCLC 患者，以克唑替尼为对照，结果如下：

未经治疗的 ALK 阳性患者中，劳拉替尼总缓解率(ORR)为 90%，脑转移患者颅内总缓解率(IC-ORR)为 75%;

既往接受过克唑替尼治疗的 ALK 阳性患者(无论是否化疗)，ORR 为 69%，脑转移患者 IC-ORR 为 68%;

既往接受过其他 ALK 抑制剂治疗的 ALK 阳性患者(无论是否化疗)，ORR 为 33%，脑转移患者 IC-ORR 为 48%;

既往经 2~3 种 ALK 抑制剂治疗后进展的患者(无论是否化疗)，客观缓解率为 39%，脑转移患者 IC-ORR 为 48%;

ROS1 阳性患者(无论是否接受过治疗)，ORR 为 36%，脑转移患者 IC-ORR 为 56%。

研究还显示，劳拉替尼耐受性良好，最常见不良反应为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿、周围神经病变、体重增长等。多数不良反应可通过减量、推迟给药或标准药物治疗控制，未出现治疗相关死亡，仅 3% 的患者因药物相关不良反应终止治疗。

目前，对比克唑替尼与劳拉替尼一线治疗 NSCLC 的 Ⅲ 期临床试验 CROWN(NCT03052608)[6] 已启动招募，有望为劳拉替尼用于肺癌(尤其是脑转移 NSCLC)一线治疗提供有力证据。

既往接受过一种或多种 ALK 抑制剂治疗的 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者，目前治疗选择极少，五年生存率极低。从现有研究来看，劳拉替尼对 ALK 阳性、经治后进展(尤其发生脑转移)的 NSCLC 患者具有非凡潜力。