白血病TKI抑制剂博舒替尼(BOSULIF、Bosutinib、波舒替尼)介绍：适应症、用法用量、不良反应、注意事项等！

　　博舒替尼(别名：BOSULIF、Bosutinib、波舒替尼)是一款用于治疗慢性粒细胞白血病的药物。它主要针对慢性期(CP)、加速期(AP)以及爆发期(BP)的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病(Ph+CML)患者。其作用机制是通过特异性抑制BCR - ABL融合蛋白的酪氨酸激酶活性，阻断异常信号传导，进而抑制白血病细胞的增殖与存活，帮助患者控制病情发展。该药由美国辉瑞公司研发生产，体现了其在抗肿瘤领域的技术实力与创新能力。不过，目前博舒替尼尚未在国内上市，也未被纳入医保目录。

　　博舒替尼适应症

　　成人及1岁及以上儿科患者：适用于慢性期(CP)费城染色体阳性慢性髓性白血病(Ph+ CML)的治疗，包括新诊断病例，以及对既往治疗耐药或不耐受的患者。

　　成人患者：可用于加速期(AP)或急变期(BP)的Ph+ CML治疗，且患者需对既往治疗耐药或不耐受。

　　博舒替尼用法用量

　　(一)推荐剂量

　　给药方式：口服，每日1次，随餐服用。片剂需整粒吞服，不可切割、碾碎、掰开或咀嚼，应持续服用直至疾病进展或出现治疗不耐受的情况。胶囊可整粒吞服;若患者无法吞服整粒胶囊，可打开胶囊，将内容物与苹果酱或酸奶混合，但混合后不能替代正常进餐。

　　漏服处理：若漏服时间超过12小时，应跳过该剂量，次日按常规剂量服用。

　　(二)不同患者群体剂量

　　新诊断CP Ph+ CML成人患者：推荐剂量为400 mg，口服，每日1次，随餐服用。

　　对既往治疗耐药/不耐受的CP、AP或BP Ph+ CML成人患者：推荐剂量为500 mg，口服，每日1次，随餐服用。

　　儿科患者

　　新诊断CP Ph+ CML儿科患者：推荐剂量为300 mg/m²，口服，每日1次，随餐服用。

　　对既往治疗耐药/不耐受的CP Ph+ CML儿科患者：推荐剂量为400 mg/m²，口服，每日1次，随餐服用。

　　(三)剂量递增

　　成人患者：在Ph+ CML成人患者的临床研究中，对于在推荐起始剂量下未达到或维持血液学、细胞遗传学或分子学缓解，且未出现3级或更高级别不良反应的患者，允许每日递增100 mg剂量，最大剂量为每日600 mg。

　　儿科患者

　　体表面积(BSA)<1.1 m²的儿科患者，若3个月后反应不足，可考虑以50 mg为增量递增剂量，最高不超过起始剂量100 mg。

　　BSA≥1.1 m²的儿科患者，若反应不足，可按成人推荐方式以100 mg为增量递增剂量。儿科和成人患者的最大剂量均为每日600 mg。

　　博舒替尼不良反应

　　(一)常见不良反应

　　成人和儿童CML患者最常见的不良反应(发生率≥20%)包括腹泻、腹痛、呕吐、恶心、皮疹、疲劳、肝功能障碍、头痛、发热、食欲下降、呼吸道感染和便秘。

　　(二)常见实验室异常

　　成人和儿童患者最常见的实验室异常(发生率≥20%)有肌酐升高、血红蛋白降低、淋巴细胞计数减少、血小板减少、ALT升高、钙降低、白细胞计数降低、AST升高、中性粒细胞绝对计数降低、葡萄糖升高、磷降低、尿酸盐升高、碱性磷酸酶升高、脂肪酶升高、肌酸激酶升高和淀粉酶升高。

　　禁忌症

　　对博舒替尼有过敏史的患者禁止使用该药。

　　博舒替尼注意事项

　　(一)胃肠道毒性

　　博舒替尼治疗可能引发腹泻、恶心、呕吐和腹痛等症状。应采用包括止泻药、止吐药和补液在内的标准治疗方案对患者进行监测和管理。必要时，可暂停、降低剂量或停用博舒替尼以控制胃肠道毒性。

　　(二)骨髓抑制

　　博舒替尼治疗可能导致血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。治疗的第一个月应每周进行全血细胞计数，之后每月进行一次，或根据临床指示进行。必要时，可暂停、降低剂量或停用博舒替尼以管理骨髓抑制。

　　(三)肝毒性

　　博舒替尼可能导致血清转氨酶(丙氨酸氨基转移酶[ALT]、天冬氨酸氨基转移酶[AST])升高。在博舒替尼临床试验的1711例患者中，有2例符合药物性肝损伤(定义为ALT或AST同时升高≥3×ULN，总胆红素>2×ULN，碱性磷酸酶<2×ULN)且无其他原因。博舒替尼治疗的前3个月应每月进行肝酶检测，并根据临床指示进行。对于转氨酶升高的患者，需更频繁地监测肝酶。必要时，可暂停、降低剂量或停用博舒替尼。

　　(四)心血管毒性

　　博舒替尼可引起心血管毒性，包括心力衰竭、左心室功能障碍和心脏缺血事件。心力衰竭事件在既往治疗的患者中比新诊断CML的患者更常见，在老年患者或有危险因素(包括既往心力衰竭病史)的患者中更易发生。心脏缺血事件在既往治疗的患者和新诊断CML的患者中均有发生，在有冠状动脉疾病危险因素(包括糖尿病史、体重指数>30、高血压和血管疾病)的患者中更常见。应监测患者是否出现与心力衰竭和心脏缺血一致的体征和症状，并根据临床指示进行治疗。必要时，中断、降低剂量或停用博舒替尼。

　　(五)液体潴留

　　博舒替尼可引起液体潴留，表现为心包积液、胸腔积液、肺水肿和/或外周水肿。应使用标准治疗方案对患者进行监测和管理。必要时，中断、降低剂量或停用博舒替尼。

　　(六)肾毒性

　　接受博舒替尼治疗的患者在治疗期间可能出现估计肾小球滤过率(eGFR)下降。总体而言，新诊断CP Ph+ CML或耐药/不耐受CP Ph+ CML的儿科患者中，基线eGFR正常的患者中有45%在治疗期间最大程度转移至轻度，基线eGFR轻度的儿科患者中有40%在治疗期间最大程度转移至中度。应在基线和博舒替尼治疗期间监测肾功能，尤其要注意那些有既往肾损伤或肾功能障碍危险因素的患者。对于基线和治疗中出现肾损伤的患者，考虑调整剂量。

　　(七)胚胎 - 胎儿毒性

　　根据动物研究结果及其作用机制，孕妇使用博舒替尼可能导致胎儿伤害。目前尚无孕妇数据可告知药物相关风险。在大鼠和兔子的动物生殖研究中，器官形成期间口服博舒替尼在母体暴露量(AUC)低至人类500 mg/天暴露量的1.2倍时，会引起不良发育结局，包括结构异常、胚胎 - 胎儿死亡和生长改变。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一剂后2周使用有效的避孕措施。

　　博舒替尼特殊人群用药

　　(一)妊娠

　　根据动物研究结果及其作用机制，孕妇使用博舒替尼可能导致胎儿伤害。目前尚无孕妇数据可告知药物相关风险。在大鼠和兔子的动物生殖研究中，器官形成期间口服博舒替尼在母体暴露量(AUC)低至人类500mg/天暴露量的1.2倍时，会引起不良发育结局，包括结构异常、胚胎 - 胎儿死亡和生长改变。目标人群中重大出生缺陷和流产的背景风险未知，所有妊娠均存在出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。

　　(二)哺乳期

　　目前尚无博舒替尼或其代谢物在人乳中的存在情况、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。然而，博舒替尼存在于哺乳期大鼠的乳汁中。由于哺乳期婴儿可能出现严重不良反应，不建议在博舒替尼治疗期间及最后一剂后2周内进行母乳喂养。

　　(三)有生殖潜力的女性和男性

　　有生殖潜力的女性在开始博舒替尼治疗前应进行妊娠试验。建议有生殖潜力的女性在博舒替尼治疗期间及最后一剂后2周使用有效的避孕措施(妊娠率低于1%的方法)。尚未在人类中研究有生殖潜力的女性或男性的不孕风险。根据动物研究结果，博舒替尼可能导致有生殖潜力的女性和男性的生育力下降。

　　(四)儿科用药

　　博舒替尼在1岁及以上新诊断CP Ph+ CML和对既往治疗耐药/不耐受的CP Ph+ CML儿科患者中的安全性和有效性已得到确立。但博舒替尼在<1岁新诊断CP Ph+ CML儿科患者、<1岁对既往治疗耐药/不耐受的CP Ph+ CML儿科患者以及AP Ph+ CML或BP Ph+ CML儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

　　(五)老年用药

　　在一项针对既往治疗耐药或不耐受的Ph+ CML患者的单臂研究中，20%的患者年龄≥65岁，4%的患者年龄≥75岁。在新诊断CML研究中接受博舒替尼治疗的268例患者中，20%的患者年龄≥65岁，5%的患者年龄≥75岁。这些患者与年轻患者在安全性或有效性上无总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年人与年轻人的反应差异，但不排除部分老年个体可能更为敏感。

　　(六)肾功能损害

　　对于基线时存在中度(肌酐清除率[CLcr]30 - 50mL/min，通过Cockcroft - Gault[C - G]估算)和重度(CLcr<30mL/min，C - G)肾功能损害的患者，应降低博舒替尼的起始剂量。对于接受博舒替尼治疗期间肾功能下降且无法耐受起始剂量的患者，应遵循毒性剂量调整建议。博舒替尼尚未在接受血液透析的患者中进行研究。

　　(七)肝功能损害

　　对于肝功能损害(Child - Pugh A、B或C级)的患者，应降低博舒替尼的剂量。

　　博舒替尼药物相互作用

　　(一)其他药物对博舒替尼的影响

　　强效或中度CYP3A抑制剂：应避免博舒替尼与强效或中度CYP3A抑制剂联用。因为博舒替尼是CYP3A底物，与强效或中度CYP3A抑制剂联用会增加博舒替尼的Cmax和AUC，可能增加毒性风险。

　　强效CYP3A诱导剂：应避免博舒替尼与强效CYP3A诱导剂联用。由于博舒替尼是CYP3A底物，与强效CYP3A诱导剂联用会降低博舒替尼的Cmax和AUC，可能降低博舒替尼的疗效。

　　质子泵抑制剂(PPI)：作为PPI的替代药物，可使用短效抗酸剂或H2受体阻滞剂，并与博舒替尼的给药时间间隔超过2小时。因为博舒替尼的水溶性具有pH依赖性，与PPI联用会降低博舒替尼的Cmax和AUC，可能降低博舒替尼的疗效。

　　药物过量

　　临床研究中博舒替尼过量的经验仅限于个别病例，未报告与过量相关的任何严重不良事件。服用博舒替尼过量的患者应进行观察并给予适当的支持治疗。

　　药代动力学

　　在成年慢性髓性白血病(CML)患者中，对博舒替尼随餐口服给药后的药代动力学进行了评估，除另有说明外，结果以几何均值(变异系数%)表示。

　　(一)剂量与药代动力学关系

　　在200至800 mg口服剂量范围内(为最大批准推荐剂量600 mg的0.33至1.3倍)，博舒替尼的Cmax和AUC呈剂量比例增加。多次口服400 mg博舒替尼后，稳态Cmax为127 ng/mL(31%)，谷浓度(Ctrough)为68 ng/mL(39%)，AUC为2370 ng・h/mL(34%);多次口服500 mg博舒替尼后，稳态Cmax为171 ng/mL(38%)，Ctrough为91 ng/mL(42%)，AUC为3150 ng・h/mL(38%)。在进食条件下，相同剂量的博舒替尼片剂或胶囊剂给药后，博舒替尼的药代动力学未观察到临床显著差异。

　　(二)吸收

　　健康受试者随餐单次口服500 mg博舒替尼后，博舒替尼达到Cmax的中位时间(tmax)为6.0(6.0，6.0)小时。健康受试者中的绝对生物利用度为34%。

　　(三)食物的影响

　　与空腹给药相比，健康受试者随高脂餐服用博舒替尼片剂时，博舒替尼的Cmax增加1.8倍，AUC增加1.7倍;随高脂餐服用博舒替尼胶囊时，博舒替尼的Cmax增加1.6倍，AUC增加1.5倍。高脂餐(总热量800 - 1000卡路里)包含约150卡路里蛋白质、250卡路里碳水化合物和500 - 600卡路里脂肪。使用前打开博舒替尼胶囊并将内容物与苹果酱或酸奶混合后给药，博舒替尼的药代动力学未观察到临床显著差异。

　　(四)分布

　　口服500 mg博舒替尼后，博舒替尼的平均(标准差)表观分布容积为6080(1230)L。博舒替尼的蛋白结合率在体外为94%，在离体条件下为96%，且与浓度无关。

　　(五)消除

　　单次口服博舒替尼后，博舒替尼的平均(标准差)终末相消除半衰期(t½)为22.5(1.7)小时，平均(标准差)表观清除率为189(48)L/h。